Construcción de un array de variación funcional en exomas de población española: Búsqueda de genes implicados en cáncer colorrectal y en respuesta al tratamiento quimioterápico.

Investigador Principal (IP):Carracedo Álvarez, Angel Código:PI13/01136
Convocatoria:Acción Estratégica en Salud 2013 (AES2013) – Instituto de Salud Carlos III (ISCIII). Ministerio de Economía y Competitividad (MINECO)
Presupuesto:298.000,00€ Fecha inicio:01/01/2014 Duración:3 años
Objeto:Diseño y fabricación de un array de variación funcional en exomas incluyendo variación rara, para enfermedades genéticamente complejas y de respuesta a fármacos partiendo de datos de secuenciación de exomas de población española

El array se validará en 1000 controles y se aplicará, como prueba de concepto, a la búsqueda de genes implicados en cáncer colorrectal  y biomarcadores de respuesta a quimioterapia (FOLFOX y FOLFIRI) en un estudio de asociación con 2000 casos y controles tipo GWAS que se combinará con un análisis de interacciones de variantes en rutas candidatas. Los hallazgos se replicarán y validarán en consorcios internacionales.

Palabras clave:variantes genéticas, herencia, cáncer colorrectal (CCR), biomarcadores, arrays de exomas, secuenciación, GWAS, tecnologías genómicas; consorcio.

EQUIPO

Apellidos Nombre Titulación/ Categoría
Carracedo Álvarez Ángel Medicina, doctor
Torres Español María Biología, doctor
Sobrino Rey Beatriz Biología, doctor
Amigo Lechuga Jorge Bioinformática, doctor
Cruz Guerrero Raquel Estadística, doctor
Quintela García Inés Biología, doctor
Celeiro Muñoz Catuxa Medicina, Licenciado

ENTIDADES PARTICIPANTES Y COLABORADORAS

Nombre Siglas Tipo/ Categoría
Fundación Pública Galega de Medicina Xenómica FPGMX Organismo público
Centro Nacional de Genotipado CeGEN Organismo público
Instituto de Investigaciones Sanitarias de Santiago IDIS Organismo público
Centro de Supercomputación de Galicia CESGA Organismo público
Servizo Galego de Saúde SERGAS Organismo público
Instituto de Medicina Preventiva y Personalizada del Cáncer IMPPC Organismo público
Hospital Clinic CLINIC Organismo público
Servizo Nacional de Salud

(grupos de investigación y/o centros asistenciales)

SNS Organismo público

Objetivos.

Diseñar un array de variación funcional en exomas de población española que incluya variación rara.

Validar el array en 1000 casos de población control española.

Realizar, como prueba de concepto, un estudio de asociación caso-control y explorar la variación funcional en 2000 casos de cáncer colorrectal (proyecto EPICOLON y RGCCR).

Analizar variaciones funcionales de eficacia y toxicidad a los quimioterápicos de uso habitual (básicamente FOLFOX y FOLFIRI) con estas muestras.

Reproducir los hallazgos en el contexto del consorcio COGENT y búsqueda de otras variantes por secuenciación en los genes candidatos encontrados y pruebas funcionales en colaboración con el Dr. IanTomlinson (Wellcome Trust Centre for Human Genetics, University of Oxford).

Población objeto de estudio.

Se utilizarán aprox 1300 casos y 800 controles recogidas por el consorcio EPICOLON(Castellvi-Bel S et al. Mutagenesis 27(2):153-159; 2012), preferentemente las recogidos en la segunda fase y se complementarán con 700 casos y 200 controlesrecogidas con las mismas condiciones por el consorcio REGICC. Además se dispondrá de los datos de exomas obtenidos en los servidores para el diseño del array (otros 1000 individuos). El tamaño muestral efectivo será así de 2000 casos y 2000 controles, aunque solo será necesario analizar 3000 individuos (los otros 1000 controles serán los datos originales de exomas). Aunque la subestratificación será controlada de forma minuciosa en el análisis se procurará un apareamiento entre casos y controles lo más exacto posible por sexo, edad y especialmente origen geográfico de las muestras.

Plan de trabajo y cronograma.

array

Estatus actual/ Resultados.

Proyecto en curso. ND

Publicaciones asociadas.

Rudolph et al.An investigation of gene-environment interactions between 47 newly identified breast cancer susceptibility loci and environmental risk factors.Int J Cancer. 2014 Sep 16. doi: 10.1002/ijc.29188.

Esteban Jurado et al.Whole-exome sequencing identifies rara pathogenic variants in new predisposition genes for familial colorectal cancer.Genetics in Medicine. DOI 10.1038/gim.2014.89